Em 1919, após ter servido nas Forças Armadas durante a Primeira Guerra Mundial, George Ellery Hale, fundador e diretor do Observatório Monte Wilson (Califórnia - EUA), ofereceu a Hubble um cargo no Observatório, onde ele permaneceu até a sua morte. Em 26 de Fevereiro de 1924, casou-se com Grace Burke, em Pasadena, California.
Utilizando o Telescópio Hooker de 100" ( 2,54 m ), na época o mais poderoso do mundo, estabeleceu a natureza de numerosas "nebulosas" como sendo, na realidade, outras galáxias completamente distintas da nossa. Estudou algumas variáveis cefeidas no braço espiral da Galáxia de Andrômeda, mediu as suas distâncias e estabeleceu sua natureza extragalática, ampliando os limites do Universo. Publicou os seus trabalhos em 30 de dezembro de 1924. Em 1926 Hubble organizou um sistema de classificação das galáxias que, com poucos ajustes, permanece válido até os dias de hoje.
Entre 1927 e 1929 junto com Milton La Salle Humason, descobriu a relação entre as velocidades de afastamento das galáxias e as suas distâncias. Publicou, em 1929, o trabalho "Uma Relação entre a Distância e a Velocidade Radial entre as Nebulosas Extragaláticas", estabelecendo a chamada Lei de Hubble-Humason, evidenciando a expansão do Universo. Em 1948, quando o enorme Telescópio de Monte Palomar foi utilizado pela primeira vez, teve Edwin P. Hubble como seu operador.
Hubble faleceu no dia 28 de setembro de 1953 vítima de acidente vascular cerebral. Por sua enorme contribuição à compreensão do Universo, o primeiro grande telescópio espacial de observação no visível, foi batizado com o seu nome - Hubble Space Telescope (HST). 
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